ДЕЙСТВИЕ БИОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ [ action of pancreatic bioactive substances ] (Греч.: βίος = βϊοτή = βϊοτος = βίωσις - жизнь, 1819).
(Греч.: ένδον - внутри, κρίνω - отделять).
(Лат.: actio, onis - движение; 1 в. н. э.; действие, деятельность, активность, 140 г.; actio corporis - физическая активность, физиологическая функция; 1 в. н.э.; actio vitae - жизнедеятельность, образ жизни; 1 в н.э.; поступок, деяние, 40 г. до н.э.)
Действие биоактивных веществ эндокринной части поджелудочной железы - это проявление сущности биоактивных веществ поджелудочной железы как сигналов управления для объектов управления.
Действие - это проявление сущности, то есть внутреннего содержания сигнала управления, механизмы его реализации на объект управления. Биоактивные вещества щитовидной железы являются носителями управляющей информации, средствами управления, сигналами управления для объектов управления: клеток, тканей, органов, систем органов, целого организма.
Биоактивные вещества щитовидной железы (синоним: тиреоидные гормоны) - это вещества, вырабатываемые секреторными клетками щитовидной железы. Тиреоидные гормоны являются носителями управляющей информации (средством управления) для клеток-мишеней других органов.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: ОГЛАВЛЕНИЕ = ENDOCRINOLOGY: CONTENTS
1. ОБЩАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ = GENERAL ENDOCRINOLOGY.
2. ЧАСТНАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. НОРМА = SPECIAL ENDOCRINOLOGY. NORM.
2.1. Гипоталамус = The hypothalamus.
2.2. Гипофиз = The pituitary gland.
2.3. Щитовидная железа = The thyroid.
2.4. Околощитовидная железа = The parathyroid gland.
2.5. Hадпочечник = The adrenal cortex.
2.6. Островковый аппарат поджелудочной железы = Islet apparatus of the pancreas.
2.6.1. Макроструктура поджелудочной железы = Macrostructure of the pancreas.
2.6.2. Микроструктура поджелудочной железы = Microstructure of the endocrine pancreas.
2.6.3. Биоактивные вещества поджелудочной железы = Hormones of the endocrine pancreas.
2.6.3.1. Инсулин = The insulin.
2.6.3.2. Глюкагон = The pancreatic glucagon.
2.6.3.3. Панкреатитческий соматостатин = The pancreatic somatostatin.
2.6.3.4. Панкреатитческий полипептид = The pancreatic prohormone.
2.6.3.5. Грелин = The ghrelin.
2.6.4. Действие биоактивных веществ эндокринной части поджелудочной железы = Actions of the endocrine pancreas hormones.
2.6.4.1. Инсулин = The insulin.
2.6.4.2. Глюкагон = The pancreatic glucagon.
2.6.4.3. Панкреатитческий соматостатин = The pancreatic somatostatin.
2.6.4.4. Панкреатитческий полипептид = The pancreatic prohormone.
2.6.4.5. Грелин = The ghrelin.
2.7. Половые железы = Gonads.
3. ЧАСТНАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. ПАТОЛОГИЯ = SPECIAL ENDOCRINOLOGY. PATHOLOGY.
|
Примечание:
Pancreatic tissue. Exocrine acinar cells (A) are deeply stained basally, indicating the high ribosomal concentration. A small duct (D) is shown. An endocrine islet (of Langerhans) (I) is shown centrally, with pale-staining cells surrounded by a network of capillaries, seen as clear spaces. Connective tissue septa (C) separate lobules. 87.7 |
|
|
Схема. Микроструктура эндокринной части поджелудочной железы. Механизмы секреции. Управление секрецией. Модификация: Gray H., (1821–1865), Standring S., Ed. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice. 39th ed., Churchill Livingstone, 2008, 1600 p., см.: Анатомия человека: Литература. Иллюстрации.
|
|
Примечание:
|
Microstructure and control of function of the endocrine pancreas. 87.8 |
|
|
Примечание:
Figure 5-5. In addition to being an integral signaling pathway in
liver, skeletal muscle, and adipose tissue, most proteins
in the insulin/IGF1 signaling pathway are also recognized
in pancreatic islet cells57-59 and in the central nervous
system60-62 (Fig. 5-5). Exogenous insulin can enhance
glucose-stimulated insulin secretion in healthy humans.63
These studies provide insights into the pathogenesis of
type 2 diabetes,64 neurodegenerative diseases, and aging. 2_120 80 (68) |
|
|
ВВЕДЕНИЕ.
В 1900 году российский физиолог Леонид Васильевич Соболев (1876-1919) в лаборатории российского физиолога Ивана Петровича Павлова (Императорская военно-медицинская академия, Санкт-Петербург) разработал технологию получения водного экстракта поджелудочной железы и установил, что этот экстракт содержит биоактивные вещества, влияющие на метаболизм углеводов. Соболев предложил использовать полученный препарат для лечения нарушений метаболизма углеводов. (Л.В. Соболев. К морфологии поджелудочной железы», М., «Государственное издательство медицинской литературы», 1950, 160 стр. Переиздание диссертации Л.В. Соболева 1900 г., под редакцией и с предисловием профессора Д.М. Российского).
В 1909 г. бельгийский врач Ж.Майер (Jean de Meyer, 1878–1934) предложил назвать гипотетическое вещество, содержащееся в экстракте поджелудочной железы, инсулином (insulin, the islet hormone).
В 1916 г. румынский физиолог, врач Николае Паулеску (Nicolae Paulescu, 1869-1931) в островках Лангерганса поджелудочной железы обнаружил биоактивное вещество (гормон), названный им панкреином. Результаты своих исследований Николае Паулеску смог опубликовать только в 1921 г. В 1922 г. это вещество было получено коллективом канадских физиологов (Маклеод Джон Джеймс Рикард, 1876-1935; Бантинг Фредерик Грант, 1891-1941 и др.; John James Rickard Macleod, Frederick Grant Banting) и закрепили за ним название инсулин. Последовательность аминокислот, образующих молекулу инсулина (первичная структура), была установлена серией работ (1944-1954) британского биолога Фредерика Сенгера (Frederick Sanger, 1918-2013).
ДЕЙСТВИЕ ИНСУЛИНА.
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей (21 + 30 аминокислотных остатков), соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. Биосинтез инсулина происходит из предшественника проинсулина в β‑клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Проинсулин, не проявляющий гормональной активности, состоит из одной полипептидной цепи, содержащей 84 аминокислотных остатка. Активация проинсулина представляет собой сложную последовательность не вполне изученных биохимических процессов.
Экспериментальные данные свидетельствуют о множественных механизмах действия инсулина через специфические биохимические цитоплазматические рецепторы практически всех клеток организма. В этих механизмах могут участвовать внутриклеточные вторичные биохимические посредники, в том числе и биохимические рецепторы ядра, участвующие в транскрипции генов.
ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКАГОНА.
В 1922 г. физиологи Ч. Кимбалл и Д. Марлин, США (Charles P. Kimball and John R. Murlin. Aqueous extracts of pancreas. J. Biol. Chem., 1923, 58, 337-346) в водных экстрактах из поджелудочной железы выделили ещё одно вещество, влияющие на метаболизм углеводов и обладающее гипергликемическим действием. Это вещество Кимбалл и Марлин назвали глюкагоном. Структура глюкагона была описана в конце 50-х годов (Bromer W., Winn L., Behrens O. The amino acid sequence of glucagon V. Location of amide groups, acid degradation studies and summary of sequential evidence. J. Am. Chem. Soc., 79, 11, 2807–2810).
Молекула глюкагона представляет собой полипептидную цепь (29 аминокислотных остатков). Как и некоторые другие биоактивные пептиды, глюкагон происходит от крупного полипептида - проглюкагона. Предшественником проглюкагона является предпроглюкагон хромосом. Специфичные различным тканям протеазы катализируют отщепление от проглюкагона различных размеров участков цепи. Это может происходить в α‑клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, в l-эндокриноцитах диффузной нейроэндокринной системы. В результате из молекулы проглюкагона в различных тканях образуются различные производные проглюкагона.
Глюкагон обладает гипергликемическим действием, увеличивает концентрацию глюкозы в плазме крови. Это происходит главным образом за счет увеличения интенсивности распада гликогена в печени. Кроме печени органами-мишенями для глюкагона являются миокард, жировая ткань. Глюкагон не оказывает заметного влияния на распад гликогена в скелетных мышцах. Таким образом глюкагон оказывает действие противоположное инсулину, второму главному гормону островков Лангерганса поджелудочной железы.
В противоположность инсулину, который способствует резервированию энергии в различных тканях в ответ на прием пищи, глюкагон является средством управления доставкой энергии от печени к другим тканям, в состоянии натощак, между приемами пищи. Инсулин и глюкагон являются противоположными средствами регулирования экспрессии и активности ключевых ферментов, катализирующих процессы метаболизма питательных веществ в тканях-мишенях. Это является основным механизмом управления потоком питательных веществ как в метаболические резервы, так и актуализацией питательных веществ из этих резервов (абсорбтивное/постабсорбтивное состояние, специфическое динамическое действие пищи).
Биосинтез и секреция глюкагона, как и инсулина, регулируются главным образом уровнем концентрации глюкозы в плазме крови. Увеличение уровня концентрации глюкозы в плазме крови стимулирует секрецию инсулина. Увеличение концентрации глюкозы в плазме крови оказывает противоположное, тормозное действие на биосинтез и секрецию глюкагона. На секрецию глюкагона также оказывают влияние инсулин и инсулиноподобные факторы роста. Такое же, тормозное действие оказывают увеличение уровня концентрации в плазме крови аминокислот и свободных жирных кислот. Высокий уровень концентрации в плазме крови свободных жирных кислот подавляет секрецию и выведение глюкагона.
В понимании механизмов участия глюкозы в регулировании секреции глюкагона отсутствуют ответы на несколько вопросов. Остается не вполне ясным, как именно глюкоза тормозит секрецию глюкагона. Вероятны три механизма: (а) глюкоза непосредственно тормозит секрецию глюкагона, (б) глюкоза действует опосредованно через инсулин и соматостатин, (в) регулирование секреции глюкагона осуществляется комбинированным способом, как непосредственным действием, так и опосредованым действием глюкозы на α-эндокриноциты островков Лангерганса поджелудочной железы. В дополнение к изложенному, возможно осуществление еще одного механизма. Эндокриноциты выделяют гаммааминомасляную кислоту (ГАМК, GABA) и имеют соответствующие биохимические рецепторы. При воздействии на эндокриноциты глюкозы, гаммааминомасляная кислота может участвовать в угнетении секреции глюкагона.
Многие аминокислоты участвуют в регулировании выведения гормонов островков Лангерганса поджелудочной железы. Механизмы действия отдельных аминокислот различаются. В частности, аргинин, стимулирует выведение как инсулина, так и глюкагона. Аланин, стимулирует выведение главным образом глюкагона. Лейцин стимулирует выведение инсулина, но не влияет на выведение глюкагона. Среди биоактивных веществ стимулирующих секрецию и выведение глюкагона: катехоламины, гормоны желудочно-кишечного тракта (холецистокинин, CCK; гастрин, желудочный тормозный пептид, GIP), глюкокортикоиды. Нейрогенные управляющие сигналы, поступающие по симпатическим и парасимпатическим эффекторным цепям, стимулируют секрецию и выведение глюкагона. Особенно выражены внешние проявления этих нейрогенных действий при гипогликемии.
Главным органом-мишенью для глюкагона является печень. Печень связана с поджелудочной железой общим кровообращением по воротной вене. В крови воротной вены концентрация глюкагона в состоянии натощак (абсорбтивное/постабсорбтивное состояние, специфическое динамическое действие пищи) может достигать значений ~300-500 пкг / мл (~100-166 пкмоль / л). В настоящее время пока неясно может ли глюкагон аналогичным образом влиять на другие ткани тела человека.
Началом действия глюкагона является его взаимодействие со специфическими биохимическими рецепторами мембраны гепатоцитов. Это рецепторы, сопряжённые с G-белками (G protein-coupled receptor, GPCR). Образовавшийся комплекс глюкагон-рецептор активирует аденилатциклазу и, соответственно, образование циклического аденозинмонофосфата, цАМФ, cAMP. Аденозинмонофосфат является универсальным биохимическим эффектором для внутриклеточных ферментов. Аденозинмонофосфат активирует фермент протеинкиназу. Протеинкиназа катализирует фосфорилирование киназы фосфорилазы и гликогенсинтазы. Фосфорилирование фермента киназы фосфорилазы приводит к формированию активной гликоген-фосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата. Фосфорилирование фермента гликогенсинтазы ведёт к преобразованию её в неактивную форму и, соответственно, к блокированию синтеза гликогена. Кроме этого, подобно инсулину, рецепторы для глюкагона являются биохимическими эффекторами для совокупности цитоплазматических ферментов, модифицирующих транскрипцию и экспрессию этих ферментов. Общим результатом действия глюкагона являются: ускорение распада гликогена и замедление его синтеза в печени. Следствием всех этих процессов является увеличение уровня концентрации глюкозы в плазме крови.
Гипергликемическое действие глюкагона обусловлено не только распадом гликогена (гликогенолиз). Глюкагон способствует образованию глюкозы из промежуточных продуктов метаболизма белков и липидов. Глюкагон стимулирует образование глюкозы из аминокислот путем запуска синтеза ферментов глюконеогенеза. Это происходит при участии циклического аденозинмонофосфата, и фосфоенолпируваткарбоксикиназы - ключевого фермента глюконеогенеза. Глюкагон (в отличие от адреналина) тормозит гликолитический распад глюкозы до молочной кислоты и способствует развитию гипергликемии. Глюкагон опосредованно через цАМФ активирует липазу тканей и этим проявляет выраженный липолитический эффект. Помимо панкреатического глюкагона, существует глюкагон, который синтезируется эндокриноцитами диффузной нейроэндокринной системы («кишечный глюкагон»).
ПЕПТИДЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛЮКАГОНА.
L-эндокриноциты подвздошной (дистальные отделы) кишки и толстой кишки синтезируют конвертазу-1. Этот фермент катализирует образование из молекулы предшественника глюкагона - проглюкагона группу пептидов: глицентин (glicentin), производный от глицентина полипептид (glicentin-related polypeptide, GRPP), оксинтомодуллин (oxyntomodulin) и два глюкогоноподобных пептида (glucagon-like peptides: GLP-1, GLP-2). К настоящему времени получены данные относительно влияния фармакологических доз этих веществ. Их влияние в естественных дозах пока мало изучено. Предполагают, что два последних полипептида этом списке участвуют в метаболизме питательных веществ и в пищеварении. Назначение остальных полипептидов пока неизвестно.
Схема. Производные проглюкагона. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации.
|
|
Примечание:
|
Tissue-specific secretory products of human proglucagon (GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-2, glucagon-like peptide-2; GRPP, glicentin-related polypeptide).
2_164, p. 583 |
|
Таблица. Назначение производных проглюкагона. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации. |
№ |
Ткань-мишень |
Глюкагон |
Глюкагоноподобный пептид-1, GLP-1: GLP-1(7-36) amide, and GLP-1(7-37) |
Глюкагоноподобный пептид-2, GLP-2 |
Желудочный тормозный пептид, GIP |
1 |
Islet |
Stimulates insulin secretion |
• Stimulates insulin and somatostatin secretion
• Inhibits glucagon secretion (indirectly)
• Increases β‑cell mass by inhibiting β‑cell death and inducing β‑cell proliferation |
— |
• Stimulates insulin, somatostatin, and glucagon secretion
• Inhibits glucagon secretion (indirectly)
• Increases β‑cell mass by inhibiting β‑cell death and inducing β‑cell proliferation |
2 |
Liver |
• Stimulates glycogenolysis, glucogenesis, fatty acid oxidation, and ketogenesis
• Inhibits glycogen synthesis and fatty acid synthesis |
— |
— |
— |
3 |
Stomach |
— |
• Inhibits gastric acid secretion
• Inhibits gastric emptying |
— |
• Inhibits gastric acid secretion and gastric emptying |
4 |
Intestine |
— |
— |
• Stimulates mucosal growth and nutrient absorption
• Inhibits motility |
— |
5 |
Adipose tissue |
— |
— |
— |
Stimulates adipogenesis, lipogenesis, and adipokine production |
6 |
Brain (hypothalamus) |
— |
Inhibits appetite
|
— |
— |
Примечание:
|
Glucagon-Related Peptides
In the intestinal l-cells, found predominantly in the distal ileum and colon, prohormone convertase 1 generates a different set of peptides from the proglucagon molecule, including glicentin, glicentin-related polypeptide (GRPP), oxyntomodulin, and the two glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2 (see Figure 17–9). Several biological activities have been attributed to glicentin and oxyntomodulin based on studies using high concentrations of the peptides, but all these actions can be explained by low-affinity interactions with the receptors for glucagon, GLP-1 and GLP-2. Specific receptors for glicentin and oxyntomodulin have not been identified, and it remains uncertain whether these peptides play any biological role at physiologic concentrations. GRPP also has no clearly established biological activity. The other two gut–derived glucagon-related peptides, GLP-1 and GLP-2, however, play important roles in nutrient metabolism and gastrointestinal physiology (Table 17–4).
There are two active forms of GLP-1: GLP-1(7-36) amide, and GLP-1(7-37). The intestinal l-cells secrete GLP-1 in response to meals, through dietary glucose and lipids and parasympathetic stimulation. The l-cells sense dietary fat in the gut lumen in part through the GPR119 receptor, which binds the long chain fatty acid derivative oleoylethanolamide. GPR119 is also expressed on the surface of the cells. GLP-1 binds to the GLP-1 receptor, a GPCR similar to the glucagon receptor. The ubiquitous protease dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) rapidly inactivates circulating GLP-1 (half-life >2 min) by removing the two amino-terminal amino acids. Pancreatic islets are major targets of GLP-1 action. GLP-1 directly stimulates the production and secretion of insulin and somatostatin, and thereby indirectly inhibits the secretion of glucagon. In addition, GLP-1 protects the cells from destruction and stimulates cell growth. Other targets of GLP-1 include the stomach, where the peptide inhibits gastric emptying and gastric acid secretion; the brain, where it inhibits appetite and induces weight loss; and the heart, where it has some protective effects.
Along with GLP-1, intestinal l-cells cosecrete GLP-2 in response to eating; and like GLP-1, GLP-2 binds to a specific GPCR closely related to the glucagon and GLP-1 receptors. DPP-4 also inactivates GLP-2. GLP-2 signaling predominantly targets the intestine, where it stimulates mucosal growth and nutrient absorption and inhibits motility.
The K cells in the duodenum and jejunum produce a related 42 amino acid incretin peptide, GIP, that has both functional and sequential similarity to GLP-1, but is the product of a distinct gene and binds to a distinct receptor, GIPR, which also belongs to the family of glucagon-related Gs-linked receptors. The K cells secrete GIP in response to glucose—via the same pathway used by the cell (see Figure 17–5)—and lipids. Interestingly, the GIP prepropeptide is also expressed in cells, but prohormone convertase 2 in cells produces a shorter peptide, GIP1-30, which lacks the 12 carboxyl amino acids present in intestinal GIP1-42. The two forms of GIP appear to function identically. GIP signaling through its receptor has similar effects to those of GLP-1 on the stomach and cells. Cells also express the GIP receptor, through which GIP directly stimulates glucagon secretion; but GIP concomitantly suppresses glucagon secretion indirectly through its stimulation of insulin secretion. The GIP receptor is also expressed in adipose tissue and bone. In adipose tissue, GIP plays an important role in the differentiation of new adipocytes, and also drives lipogenesis and adipokine production in mature adipocytes. In bone, GIP stimulates the osteoblasts and increases bone density. 2_164, 585)
|
|
Примечание:
Figure 5-5. In addition to being an integral signaling pathway in
liver, skeletal muscle, and adipose tissue, most proteins
in the insulin/IGF1 signaling pathway are also recognized
in pancreatic islet cells57-59 and in the central nervous
system60-62 (Fig. 5-5). Exogenous insulin can enhance
glucose-stimulated insulin secretion in healthy humans.63
These studies provide insights into the pathogenesis of
type 2 diabetes,64 neurodegenerative diseases, and aging. 2_120 80 (68) |
|
|
Схема. Регулирование секреции инсулина. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации.
|
|
Примечание:
|
A simplified outline of glucose-sensing and regulated insulin secretion from the β‑клетками островков Лангерганса. The blue arrows indicate stimulation, and the red lines indicate inhibition. Glucose enters the cell through facultative glucose transporters, is phosphorylated to glucose-6–phosphate by glucokinse, and enters glycolysis. This results in the production of pyruvate, which enters the mitochondria, is converted to acetyl-CoA, and feeds the tricarboxylic acid (TCA) cycle and oxidative phosphorylation to produce ATP. When ATP levels rise or sulfonylureas bind to the regulatory subunit (SUR1/ABCC8) of the ATP-sensitive K+ channels, the channel subunit (Kir6.2/KCNJ11) closes. This block of the K+ current depolarizes the cell, allowing the voltage-gated calcium channels to open. The entry of calcium drives the fusion of insulin granules with the cell surface membrane and exocytosis of insulin. Glucose metabolism and extracellular signals modulate this pathway through release of Ca2+ from intracellular stores and changes in diacylglycerol (DAG), cAMP, and other intracellular signaling pathways.
2_164, p. 576 |
|
Таблица. Эндогенные и экзогенные средства регулирования выведения инсулина. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации. |
№ |
Характер действия |
Эндогенные и экзогенные воздействия |
1 |
Stimulants of Insulin Release |
• Glucose
• Amino acids: jeucine
• Neural: vagal stimulation, acetylcholine
• Drugs: sulfonylureas, meglitinides |
2 |
Amplifiers of Glucose-Induced Insulin Release |
• Enteric hormones:
— Glucagon-like peptide 1 (7-37) (GLP1)
— Gastric inhibitory peptide (GIP)
— Cholecystokinin, gastrin
— Secretin
• Neural: β‑adrenergic effect of catecholamines
• Amino acids: arginine
• Drugs: GLP1 agonists
|
3 |
Inhibitors of Insulin Release |
• Neural: α-adrenergic effect of catecholamines
• Humoral: somatostatin
• Drugs: diazoxide, thiazides, β‑blockers, clonidine, phenytoin, vinblastine, colchicine
|
Примечание:
|
These factors can be divided into three categories: direct stimulants, which directly raise cytoplasmic calcium ion concentrations and thus can act in the absence of stimulatory glucose concentrations; amplifiers, which potentiate the response of the cell to glucose; and inhibitors. Many of the amplifiers are incretins: gastrointestinal hormones that are released in response to the ingestion of meals and stimulate insulin secretion. The action of the incretins explains the observation that orally ingested glucose provokes a greater insulin secretory response than does the same amount of intravenously administered glucose.
|
Схема. Действие инсулина. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации.
|
|
Примечание:
|
A simplified outline of insulin signaling. A minimal diagram of the mitogenic and metabolic arms of the insulin-signaling pathway is shown. GLUT 4, glucose transporter 4; Grb-2, growth factor receptor–binding protein 2; GS, glycogen synthase (P indicates the inactive phosphorylated form); GSK-3, glycogen synthase kinase 3; IRS, insulin receptor substrate (four different proteins); MAP kinase, mitogen-activated protein kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin; PDK, phospholipid-dependent kinase; PI3 kinase, phosphatidylinositol 3 kinase; PKB/Akt, protein kinase B/AKR mouse tumor 8 kinase; PP-1, glycogen-associated protein phosphatase-1; Ras, rat sarcoma protein; SHC, Src and collagen homology protein; SOS, son-of-sevenless related protein; TK, tyrosine kinase). 2_164, p. 580 |
|
Таблица. Внешние проявления действия инсулина. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации. |
№ |
Tissue |
Effect of Insulin |
1 |
Liver |
• Catabolic Pathways
— Inhibits glycogenolysis
— Inhibits conversion of fatty acids and amino acids to keto acids
— Inhibits conversion of amino acids to glucose
• Anabolic Pathways
— Promotes glucose storage as glycogen (induces glucokinase and glycogen synthase, inhibits phosphorylase)
— Increases triglyceride synthesis and VLDL formation |
2 |
Muscle |
• Protein Synthesis
— Increases amino acid transport
— Increases ribosomal protein synthesis
• Glycogen Synthesis
— Increases glucose transport
— Induces glycogen synthethase
— Inhibits phosphorylase |
1 |
Adipose tissue |
• Triglyceride Storage
— Lipoprotein lipase is induced by insulin to hydro lyze triglycerides in circulating lipoproteins for delivery of fatty acids to the adipocytes
— Glucose transport into cell provides glycerol phosphate to permit esterification of fatty acids supplied by lipoprotein transport
— Intracellular lipase is inhibited by insulin |
2 |
Brain |
• Decreased appetite
• Increased energy expenditure |
Примечание:
|
Liver The first major organ reached by insulin via the bloodstream is the liver. Insulin exerts its action on the liver in two major ways:
Insulin promotes anabolism
Insulin promotes glycogen synthesis and storage while inhibiting glycogen breakdown. These effects are mediated by changes in the activity of enzymes in the glycogen synthesis pathway (see below). The liver has a maximum storage capacity of 100 to 110 g of glycogen, or approximately 440 kcal of energy.
Insulin increases both protein and triglyceride synthesis and very low density lipoprotein (VLDL) formation by the liver. It also inhibits gluconeogenesis and promotes glycolysis through its effects on the function and expression of key enzymes of both pathways.
Insulin inhibits catabolism
Insulin acts to reverse the catabolic events of the postabsorptive state by inhibiting hepatic glycogenolysis, ketogenesis, and gluconeogenesis.
Muscle Insulin promotes protein synthesis in muscle by increasing amino acid transport, as well as by stimulating ribosomal protein synthesis. In addition, insulin promotes glycogen synthesis to replace glycogen stores expended by muscle activity. This is accomplished by increasing glucose transport into the muscle cell, enhancing the activity of glycogen synthase, and inhibiting the activity of glycogen phosphorylase. Approximately 500 to 600 g of glycogen are stored in the muscle tissue of a 70-kg man, but because of the lack of glucose 6-phosphatase in this tissue, it cannot be used as a source of blood glucose, except for a small amount produced when the debranching enzyme releases unphosphorylated glucose from branch points in the glycogen polymer, and the glucose indirectly produced via the liver from lactate generated by muscle.
Adipose tissue Fat, in the form of triglyceride, is the most efficient means of storing energy. It provides 9 kcal/g of stored substrate, as opposed to the 4 kcal/g generally provided by protein or carbohydrate. In the typical 70-kg man, the energy content of adipose tissue is about 100,000 kcal.
Insulin acts to promote triglyceride storage in adipocytes by a number of mechanisms. (1) It induces the production of lipoprotein lipase in adipose tissue (this is the lipoprotein lipase that is bound to endothelial cells in adipose tissue and other vascular beds), which leads to hydrolysis of triglycerides from circulating lipoproteins, thereby yielding fatty acids for uptake by adipocytes. (2) By increasing glucose transport into fat cells, insulin increases the availability of -glycerol phosphate, a substance used in the esterification of free fatty acids into triglycerides. (3) Insulin inhibits intracellular lipolysis of stored triglyceride by inhibiting intracellular lipase (also called hormone-sensitive lipase). This reduction of fatty acid flux to the liver is a key regulatory factor in the action of insulin to lower hepatic gluconeogenesis and ketogenesis.
Central nervous system Although the brain is traditionally not considered an insulin-sensitive tissue, and overall glucose utilization by the brain is not acutely regulated by insulin, key regions of the brain can respond to insulin. Insulin signaling via PI3 kinase in key cells in the hypothalamus functions with leptin signaling to decrease appetite and increase energy expenditure (see Chapter 20).
|
Схема. Инсулин как средство управления метаболизмом. Модификация: Gray H., (1821–1865), Standring S., Ed. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice. 39th ed., Churchill Livingstone, 2008, 1600 p., см.: Анатомия человека: Литература. Иллюстрации.
|
|
Примечание:
|
Insulin signaling. The insulin receptor is autophosphorylated on multiple tyrosine residues, allowing the docking and activation of multiple signaling
molecules that mediate the increases in glucose uptake and metabolism as well as changes in protein and lipid metabolism. aPKC, atypical protein kinase
C; C3G, guanine nucleotide exchange factor C3G; CAP, Cbl-associated protein; Cbl, Cas-Br-M (murine) ecotropic retroviral transforming sequence; Crk, CT10
related kinase; GAB, Grb2-associated binding protein; Grb2, growth factor receptor-bound protein 2; GSK3, glycogen synthase kinase-3; IGF, insulin-like growth
factor; IRS, insulin receptor substrate; MAP, mitogen-activated protein; mek, MAPK/ERK kinases; P, phosphate; PI(3)K, phosphatidylinositol-3-kinase; PP1, protein
phosphatase I; PTEN, phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10; PTP, protein tyrosine phosphatase; RAS, Rat sarcoma oncogene; Shc,
SH3-containing protein; SHIP2, SH2 domain–containing inositol 5-phosphatase; SHP2, SH2 domain–containing protein-tyrosine phosphatase (now called
PTPN11); SOS, son of seven less, TC10, small GTP binding protein TC10. (From Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid
metabolism. Nature. 2001;414:799-806.). 1378=1376, 47% |
|
|
Примечание:
Insulin suppresses hepatic glucose production by direct and
indirect mechanisms. In insulin resistance, the ability of insulin to suppress
lipolysis in adipose tissue and glucagon secretion by alpha cells in the islet
results in increased gluconeogenesis. In addition, insulin inhibition of glycogenolysis
is impaired. Therefore, both hepatic and peripheral insulin resistance
result in abnormal glucose production by the liver. 2_120 1383 (1391) |
|
|
Схема. Роль фактора транскрипции Foxo1 в реализации действия инсулина. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации.
|
|
Примечание: FOXO1 (forkhead box protein O1) — фактор (активатор) транскрипции. Кодируется геном FOXO1. Является посредником действия инсулина на многие функции клеток, органов, систем. Regulation and function of Foxo1. The blue arrows indicate stimulation, and the red lines indicate inhibition. Processes activated by Foxo1 are labeled in blue, while the processes inhibited by Foxo1 are shown in red. (ACC, acetyl-CoA carboxylase; ACLY, ATP-citrate lyase; AKT, AKR mouse tumor 8 kinase; FAS, fatty acid synthase; G6P, glucose-6-phosphatase; GK, glucokinase; LPK, liver pyruvate kinase; MTTP, microsomal triglyceride transfer protein; PDH, pyruvate dehydrogenase; PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase; PGC1, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1; SREBP1c, sterol regulatory element-binding protein 1c).
|
ACC, acetyl-CoA carboxylase;
ACLY, ATP-citrate lyase;
AKT, AKR mouse tumor 8 kinase;
FAS, fatty acid synthase;
Foxo1 Forkhead box, subfamily O, member 1;
G6P, glucose-6-phosphatase;
GK, glucokinase;
|
LPK, liver pyruvate kinase;
MTTP, microsomal triglyceride transfer protein;
PDH, pyruvate dehydrogenase;
PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase;
PGC1-β, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1;
SREBP1c Sterol regulatory element-binding protein 1c;
VLDL Very low density lipoprotein;
|
|
Схема. Роль протеинкиназы, активированной аденозин-монофосфатом (AMPK) в реализации действия инсулина. Модификация: Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011, 960 p., см.: Физиология человека: Литература. Иллюстрации.
|
|
Примечание: AMPK - Adenosine monophosphate-activated protein kinase) — протеинкиназа, активированная аденозин-монофосфатом. Фермент-эффектор, фосфорилирующий белки-мишени клетки и реализующий управление многими функциями клеток, органов, систем. Regulation and function of AMPK. Proteins that are directly phosphorylated by AMPK are shown in bold font. The blue arrows indicate stimulation, and the red lines indicate inhibition. Processes activated by AMPK are labeled in blue, while the processes inhibited by AMPK are shown in red. (ACC, acetyl-CoA carboxylase; AKT, AKR mouse tumor 8 kinase; CamKK, calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase; eEF2, eukaryotic translation elongation factor 2; FAS, fatty acid synthase; G6P, glucose-6-phosphatase; GPAT, glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrial; HK, hexokinase; HMGR, HMG-CoA reductase; LKB1, liver kinase B1; MCD, malonyl-CoA decarboxylase; mTOR, mammalian target of rapamycin; PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase; PFK2, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6–bisphosphatase; PGC1, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1; PKA, protein kinase A; PP2C, protein phosphatase 2C; SREBP1c, sterol regulatory element–binding protein 1c; Tak1, TGF-beta-activated kinase 1; transducer of regulated cAMP response element-binding protein 2; TSC1/2, tuberous sclerosis 1).
|
ACC, acetyl-CoA carboxylase;
AKT, AKR mouse tumor 8 kinase;
AMP, adenosine monophosphate
AMPK, Adenosine monophosphate-activated protein kinase;
CamKK, calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase;
eEF2, eukaryotic translation elongation factor 2;
FAS, fatty acid synthase;
G6P, glucose-6-phosphatase;
GLUT Glucose transporter;
GPAT, glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrial;
HK, hexokinase;
HMGR, HMG-CoA reductase;
|
LKB1, liver kinase B1;
MCD, malonyl-CoA decarboxylase;
mTOR, mammalian target of rapamycin;
PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase;
PFK2, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase;
PGC1-α, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1;
PKA, protein kinase A;
PP2C, protein phosphatase 2C;
SREBP1c, sterol regulatory element-binding protein 1c;
Tak1, TGF-beta-activated kinase 1;
TORC2 the transducer of regulated CREB protein 2;
TSC1/2, tuberous sclerosis 1.
|
|
Литература. Иллюстрации. References. Illustrations
Щелкни здесь и получи доступ в библиотеку сайта! Click here and receive access to the reference library!
- National Library of Medicine Medical Subject Headings. Pancreatic prohormone, PP. 2011.
База данных. Доступ к данному источнику = Access to the reference. URL: http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2011/MB_cgi quotation
- UniProtKB/Swiss-Prot База данных. Биохимия. Генетика. Ссылки других биохимических баз данных.
Доступ к данному источнику = Access to the reference. URL: http://www.expasy.ch/sprot/ quotation
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: ОГЛАВЛЕНИЕ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: ИЛЛЮСТРАЦИИ.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: ТАБЛИЦЫ.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: ЛИТЕРАТУРА.
«Я У Ч Е Н Ы Й И Л И . . . Н Е Д О У Ч К А ?» Т Е С Т В А Ш Е Г О И Н Т Е Л Л Е К Т А
Предпосылка: Эффективность развития любой отрасли знаний определяется степенью соответствия методологии познания - познаваемой сущности. Реальность: Живые структуры от биохимического и субклеточного уровня, до целого организма являются вероятностными структурами. Функции вероятностных структур являются вероятностными функциями. Необходимое условие: Эффективное исследование вероятностных структур и функций должно основываться на вероятностной методологии (Трифонов Е.В., 1978,..., ..., 2015, …).
Критерий: Степень развития морфологии, физиологии, психологии человека и медицины, объём индивидуальных и социальных знаний в этих областях определяется степенью использования вероятностной методологии.
Актуальные знания: В соответствии с предпосылкой, реальностью, необходимым условием и критерием...
... о ц е н и т е с а м о с т о я т е л ь н о: — с т е п е н ь р а з в и т и я с о в р е м е н н о й н а у к и, — о б ъ е м В а ш и х з н а н и й и — В а ш и н т е л л е к т !
|
♥ Ошибка? Щелкни здесь и исправь ее! Поиск на сайте E-mail автора (author): tryphonov@yandex.ru
|