СЕРОТОНИН [ serotonin, 5-hydroxytryptamine ]

     Серотонин, или индолалкиламин, или 5-гидрокситриптамин - это повсеместно распространенный в организме нейромедиатор, относящийся к группе моноаминов. К моноаминам относятся также катехоламины норадреналин и дофамин.
     Серотонин находится во многих клетках любых тканей. Его находят в кровяных пластинках, клетках системы иммунитета, клетках пищеварительного тракта, нейронах центральной и периферической нервной системы и т.д. Количество серотонина, содержащегося в нейронах составляет всего лишь ~1-2% всего серотонина организма. Нейроны, содержащие серотонин называют серотонинергическими нейронами. Синапсы, образованные терминалями аксонов серотонинергических нейронов называют серотонинергическими синапсами.
     Серотонин является также гормоном, мощным стимулятором сокращения гладких мышц любых органов. Частным проявлением его действия является значительный сосудосуживающий эффект. Действием серотонина объясняют реакцию печени, сердца, гладких мышц, матки, лёгочной ткани при острых неспецифических реакциях на действие многих патогенных факторов.

Таблица 1.  Структура серотонина (нижняя схема табл. 1) и родственных с ним веществ (верхняя схема табл.1) Модификация, См. Siegel G.J. at all, Serotonin. Нейромедиаторы и нейромодуляторы: Литература. Иллюстрации.
	Соединение	R	R1	R2
	Триптамин	H	H	H
	Серотонин	OH	H	H
	Мелатонин	OCH3	COCH3	H
В отдельном окне - интерактивная трехмерная схема: Серотонин. Цитата. Приводится на случай изменения адреса первоисточника: Karl Harrison, Chemistry, Structures & 3D Molecules @ 3Dchem.com, 2005-2007.	Диэтилтриптамин*	H	СH3CH2	СH3CH2
	Диметилтриптамин*	H	CH3	CH3
	Буфотенин*	OH	СH3	СH3
Примечание:
* - психотропные фармакологические препараты

Таблица 2.  Классификация серотонинергических нейронов по признаку их локализации в центральной нервной системе, Dahlström A., and Fuxe K., 1964 Модификация, См. Siegel G.J. at all, Serotonin. Нейромедиаторы и нейромодуляторы: Литература. Иллюстрации.
Группы нейронов, тела которых содержат серотонин	Анатомическая структура
B1	Бледное ядро шва ствола мозга, вентролатеральный каудальный отдел продолговатого мозга, Raphe pallidus nucleus, caudal ventrolateral medulla
B2	Темное ядро шва ствола мозга, Raphe obscurus nucleus
B3	Крупное ядро шва ствола мозга, ростральный вентролатеральный отдел продолговатого мозга, латеральное парагигантоклеточное ретикулярное ядро продолговатого мозга, Raphe magnus nucleus, rostral ventrolateral medulla, lateral paragigantocellular reticular nucleus
B4	Дорзолатеральная часть темного ядра шва ствола мозга, Raphe obscurus nucleus, dorsolateral part
B5	Каудальная часть срединного ядра шва ствола мозга, Median raphe nucleus, caudal part
B6	Каудальная часть заднего ядра шва ствола мозга, Dorsal raphe nucleus, caudal part
B7	Ростральная часть заднего главного ядра шва, Dorsal raphe nucleus principal, rostral part
B8	Срединное ядро шва, ростральная главная часть, каудальное длинное ядро, ротовое ядро моста, Median raphe nucleus, rostral main part; caudal linear nucleus; nucleus pontis oralis
B9	Ротовое ядро моста, надпетлевая область, Nucleus pontis oralis, supralemniscal region

     В средине 19 в. было установлено, что после образования тромба в результате свёртывания крови, в оставшейся сыворотке содержится вещество, которое вызывает сокращение гладких мышечных волокон и в связи с этим увеличивает тонус кровеносных сосудов. На рубеже 19 и 20 веков было установлено, что источником этого вещества являются кровяные пластинки. В конце 1940-х годов коллектив ученых, возглавляемых Рапопортом (Rapport M.M., Green A.A., and Page I.H., США) выделили из сыворотки ("serum") это тоническое ("tonic") вещество (отсюда произошло название серотонин), очистили и идентифицировали его как 5-гидрокситриптамин.
     Приблизительно в то же самое время итальянские исследователи выделили из хромаффиновых клеток тонкой кишки вещество, которое вызывает сокращение гладких мышечных волокон стенки тонкой кишки. Вещество назвали энтерамином. Позже было показано, что серотонин и энтерамин - одно и то же вещество, 5-гидрокситриптамин. Синтетические аналоги этого естественного вещества являются психотропными фармакологическими препаратами (см. табл. 1).
     Структура серотонина его предшественника и родственных с ним веществ показана на схеме в табл. 1. Комбинация гидроксильной группы в пятом положении индольного ядра и первичного азота амина, служащая акцептором протонов при определенном pH, делает 5-гидрокситриптамин гидрофильным веществом, которое не способно свободно проходить через липофильный гематоэнцефалический барьер. Это является косвенным свидетельством того, что 5-гидрокситриптамин может синтезироваться в нейронах головного мозга, где он играет важную роль в функциях мозга. Недавние клинические наблюдения с использованием фармакологических препаратов антагонистов и агонистов 5-гидрокситриптамина свидетельствуют о том, что 5-гидрокситриптамин участвует в осуществлении ряда психических функций.
     Серотонин может синтезироваться не только в нейронах. В частности, в ответ на образование комплекса антиген- антитело (иммуноглобулин E, IgE) на поверхностях B-лимфоцитов, базофилов, нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов синтезируется вещество, называемое фактором, активирующим кровяные пластинки (ФАКП, platelet activating factor, PAF). Синтез и выведение ФАКП из лейкоцитов ведет к агрегации кровяных пластинок и высвобождению из них серотонина.
     В 1964 г. Dahlström A., and Fuxe K. (Швеция) использовали гистологическую флуоресцентную технику для локализации в нервной системе нейронов, синтезирующих серотонин. Они показали, что в ядрах центральных областей ствола головного мозга среди обычных нейронов расположены островками тела нейронов, синтезирующих серотонин. Больше всего таких нейронов находится в шовном ядре. Их аксоны восходят и нисходят практически ко всем областям центральной нервной системы. В первых описаниях таких нейронов в разных частях шовного ядра было выделено девять их групп. Группы обозначили как B₁, B₂, … , B₉. Их локализация описана в табл. 1. Тела нейронов, синтезирующих серотонин, встречаются также и за пределами шовного ядра. См. в отдельном окне рис. локализация групп тел серотонинергических клеток… .
     Гистохимические исследования, проводившиеся в конце 1960-х годов позволили уточнить локализацию серотонинергических нейронов и проследить антероградный и ретроградный транспорт серотонина по аксонам этих нейронов.
     Нервные пути, образованные аксонами серотонинергических нейронов проксимальных групп восходят практически ко всем вышележащим отделам головного мозга.
     Иммуннохимические и фармакологические методы исследования позволили изучить локализацию и функции серотонинергических аксонов и их терминалей. Как и предполагалось, было показано, что эти терминали образуют специализированные синаптические контакты с нейронами-мишенями. Медиатором этих синапсов является серотонин.
     Нервные пути, образованные аксонами серотонинергических нейронов дистальных групп нисходят к различным ядрам и центрам ствола мозга. Соответственно, к серотонинергическим нейронам подходят афферентные и эфферентные волокна, как от нижележащих, так и от вышележащих отделов центральной нервной системы. Существуют связи между отдельными группами серотонинергических нейронов.
     Предшественником для синтеза серотонина служит незаменимая аминокислота L-триптофан. Следует отметить, что не все клетки, в которых обнаруживается серотонин, способны его синтезировать. Некоторые клетки просто накапливают серотонин, поглощенный из плазмы крови посредством механизма активного транспорта. Примером таких клеток являются кровяные пластинки. Определенные клетки нервной системы способны синтезировать серотонин из L-триптофана.
     Синтезу серотонина предшествует облегченный транспорт L-триптофана из плазмы крови в ткань головного мозга. Предполагают, что это осуществляют переносчики, транспортирующие некоторые другие нейтральные аминокислоты, такие как фенилаланин, лейцин и метионин. Поэтому, при прочих равных, интенсивность транспорта зависит не только от концентрации триптофана, но и от отношения концентраций всех нейтральных аминокислот к концентрации триптофана. Поскольку главным источником незаменимой аминокислоты триптофана являются белки пищи, концентрация триптофана в плазме и синтез серотонина зависят от того, является ли нормальным рацион питания.
     Серотонинергические нейроны синтезируют и содержат фермент гидроксилазу триптофана. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза - превращение триптофана в 5-гидрокситриптофан. См. в отдельном окне схему  Биосинтез и катаболизм серотонина. Для второй ступени синтеза серотонина необходим еще один фермент - ароматическая декарбоксилаза L-аминокислоты. См. в отдельном окне схему  Биосинтез и катаболизм серотонина. Этот фермент присутствует не только в серотонинергических нейронах, но также и в катехоламинергических нейронах, где он катализирует синтез дофамина. Синтез 5-гидрокситриптамина может заметно увеличиваться в зависимости от непосредственных или долговременных потребностей в нейромедиаторе. Этот синтез непосредственно зависит от внеклеточной концентрации ионов Ca²⁺. Предполагают, что ионы Ca²⁺ непосредственно или опосредованно определяют свойства триптофангидроксилазы. Активация наличного количества триптофангидроксилазы ведет к увеличению синтеза 5-гидрокситриптамина и к удовлетворению непосредственных, кратковременных потребностей в нейромедиаторе. И наоборот, долговременные потребности удовлетворяются за счет ускорения синтеза и увеличения количества триптофангидроксилазы. Как и другие нейромедиаторы, относящиеся к биогенным аминам, синтезируемый 5-гидрокситриптамин вначале резервируется в везикулах, а затем, при необходимости выводится посредством экзоцитоза.
     При возбуждении серотонинергического нейрона медиатор высвобождается из везикул предсинаптической мембраны в синаптическую щель.
     Циклическая последовательность событий происходящих при действии серотонина подобна действию других нейромедиаторов (см. схему 1).
     Серотонин, синтезирующийся в цитозоле терминали аксона предсинаптического серотонинергического нейрона, транспортируется из цитозоля в синаптические везикулы посредством механизма активного сопряженного (котранспорт) противонаправленного (антипорт) трансмембранного транспорта с H⁺ (см. схему 1, этап 1).
     Прибытие по аксону серотонинергического нейрона потенциала действия к предсинаптической мембране терминали аксона приводит к открытию потенциалзависимых каналов для ионов кальция. Локальное повышение уровня концентрации ионов кальция в цитозоле запускает процесс экзоцитоза синаптических везикул. В синаптической терминали существует две совокупности везикул. Одни из них расположены в активной зоне около предсинаптической мембраны (см. схему 1, этап 2). Другие везикулы находятся на внутренней поверхности предсинаптической мембраны в готовности к экзоцитозу (см. схему 1, этап 3). Каждое повышение концентрации ионов кальция до критического уровня запускает процесс экзоцитоза везикул, слившихся с мембраной (см. схему 1, этап 4). При этом около 10% везикул высвобождают неромедиатор в синаптическую щель. После выведения нейромедиатора начинается процесс эндоцитоза нейромедиатора и формирования новых везикул (см. схему 1, этап 5, 6). Цикл повторяется.

Схема. Цикл реализации нейромедиаторов в синапсе. Модификация: Lodish H., Berk A., Zipursky S.L., Matsudaira P., Darnell J. Molecular Cell Biology, 5th ed., 973 p., Нейромедиаторы и нейромодуляторы: Литература. Иллюстрации.